Respuesta terapéutica tumoral monitoreada por detección telemétrica de temperatura, un estudio preclínico sobre inmunoterapia y quimioterapia

Jun 09, 2023

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 7727 (2023) Citar este artículo

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La temperatura en el cuerpo y el tumor refleja condiciones fisiológicas y patológicas. Se puede utilizar un sistema de medición sencillo, confiable y sin contacto para monitorear a largo plazo la progresión de la enfermedad y la respuesta a la terapia. En este estudio, se utilizaron chips inalámbricos miniaturizados sin batería implantados en tumores en crecimiento en animales pequeños para capturar la dinámica de la temperatura basal y del tumor. Tres modelos preclínicos: melanoma (B16), cáncer de mama (4T1) y cáncer de colon (MC-38), fueron tratados con transferencia adoptiva de células T, quimioterapia AC-T e inmunoterapia anti-PD-1, respectivamente. Cada modelo presenta un patrón distintivo de historial de temperatura que depende de la característica del tumor y está influenciado por la terapia administrada. Ciertas características están asociadas con una respuesta terapéutica positiva, por ejemplo, la reducción transitoria de la temperatura corporal y del tumor después de la transferencia adaptativa de células T, la elevación de la temperatura del tumor después de la quimioterapia y una disminución constante de la temperatura corporal después de la terapia anti-PD-1. El seguimiento de la actividad térmica in vivo mediante detección telemétrica rentable tiene el potencial de ofrecer una evaluación de tratamiento más temprana a los pacientes sin necesidad de pruebas de laboratorio o de imágenes complejas. El monitoreo multiparamétrico a pedido del microambiente tumoral mediante implantes permanentes y su integración en los sistemas de información de salud podría avanzar aún más en el manejo del cáncer y reducir la carga del paciente.

Los cambios de temperatura en el cuerpo han sido reconocidos como un indicador de muchas enfermedades durante siglos1. Para los tumores cancerosos, las variaciones de temperatura localizadas, tanto dentro del tumor como del cuerpo, son comunes debido a los cambios en la perfusión sanguínea y la generación de calor metabólico. La terapia contra el cáncer puede provocar cambios en la dinámica del equilibrio energético dentro del tejido, lo que da como resultado una respuesta terapéutica que puede controlarse mediante el seguimiento de las temperaturas2.

Presumimos que el cambio de temperatura del tumor podría ser un predictor temprano de la respuesta terapéutica, como la inmunoterapia, antes de que los cambios de tamaño puedan ser rastreados por diversas técnicas de imagen. Sin embargo, a pesar de la amplia gama de técnicas de medición de temperatura disponibles que existen, es poco común monitorear la respuesta al tratamiento del tumor de manera confiable midiendo la temperatura. Los enfoques son ineficaces para monitorear la temperatura del tumor a través de su progresión y tratamiento.

Las temperaturas fisiológicas se miden mediante contacto o sin contacto. Los enfoques basados ​​en contacto (p. ej., termómetro convencional, termistor o termopares) son invasivos o solo pueden medir la superficie3. Los enfoques sin contacto, como la termografía utilizada en la detección del cáncer de mama, solo pueden medir la temperatura de la piel, pero no pueden medir de manera confiable la región interna del tumor. Otros enfoques basados ​​en imágenes, como la termometría MR4 y la termometría fotoacústica5, son demasiado costosos o demasiado complicados de operar, por lo que no son adecuados para monitorear la temperatura corporal profunda en el transcurso de días o semanas. Por lo tanto, se necesita un sistema de medición simple capaz de proporcionar la temperatura interna directa en tiempo real para el seguimiento a largo plazo de la progresión de la enfermedad y la respuesta a la terapia, especialmente en el cáncer.

Se ha propuesto la monitorización remota de la temperatura, que puede beneficiar tanto a los pacientes como al sistema sanitario6,7. Para lograr esto, se necesitan sensores de temperatura telemétricos confiables. Los microchips implantables que transmiten la temperatura a un transpondedor externo se han utilizado para diversos fines, incluidos animales de granja8, mascotas9 y roedores experimentales10. Sin embargo, estos transpondedores inalámbricos en miniatura son demasiado grandes para usarse en tumores o están sujetos a interferencias electromagnéticas10.

En este estudio, se utilizaron chips sin batería para transmitir temperaturas confiables y son lo suficientemente pequeños como para implantarlos en tumores en crecimiento en animales pequeños para capturar la dinámica de la temperatura tanto basal como tumoral. Se utilizaron tres modelos preclínicos: melanoma (B16), cáncer de mama (4T1) y cáncer de colon (MC-38), y su correspondiente terapia contra el cáncer: transferencia adoptiva de células T, quimioterapia AC-T e inmunoterapia anti-PD-1. Las respuestas de la temperatura corporal y del tumor se registraron varias veces al día. Además, se compararon las temperaturas entre los grupos de tratamiento y control (sin tratamiento).

Este estudio proporciona la base para relacionar la actividad metabólica (representada por la dinámica temporoespacial de la temperatura) con la progresión del tumor y la terapia del cáncer. Nuestro estudio preclínico sugiere que la monitorización de la temperatura in vivo de alta precisión puede detectar respuestas terapéuticas mediante el seguimiento de los cambios en la temperatura corporal y del tumor después del tratamiento del cáncer, especialmente la inmunoterapia. Postulamos que los cambios en la temperatura del ambiente local del tumor pueden ser un predictor temprano de la respuesta RECIST para varias formas de terapia contra el cáncer.

Todos los protocolos de procedimientos experimentales y de uso de animales fueron revisados ​​y aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) de la Universidad de Minnesota. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes. Todos los métodos se informan de acuerdo con las pautas de ARRIVE.

Todos los ratones tenían tumores subcutáneos de 4 a 6 mm colocados en el flanco derecho. Se recogieron dos conjuntos de temperaturas: la temperatura basal que refleja la línea base del cuerpo y la temperatura del tumor que indica la temperatura interna del tumor. La temperatura basal se midió en el espacio subcutáneo en el flanco izquierdo del ratón utilizando un chip de temperatura (2 mm de diámetro, 12 mm de longitud) que transmite datos a un transpondedor externo a 400 kHz. La temperatura del tumor se midió colocando un chip de temperatura (1 mm de diámetro, 10 mm de longitud) en el centro del tumor que transmite datos a 134,2 kHz. Ambos tipos de chips están construidos con dos partes en ambos extremos: la unidad de detección de temperatura (hecha de termistor y ASIC, respectivamente) y una unidad transmisora/receptora de RF. Se utilizó una vaina antimigración delgada (< 0,3 mm) que cubría el extremo sensor de temperatura para ayudar a inmovilizar los implantes. Los chips utilizados en este estudio están disponibles comercialmente, su especificación y rendimiento se resumen en la Información complementaria S1 (1, Transpondedores de temperatura implantables). No se observaron obstáculos a la movilidad de los animales ni signos de incomodidad después de la implantación del chip.

La implantación del chip se realizó bajo anestesia general con Ketamina/Xilazina. Se cargaron chips estériles en un trocar y se preparó la superficie de la piel con etanol al 70%. Durante el procedimiento, se hizo una pequeña incisión (~ 2 mm, a 5–10 mm del lado de medición) para permitir que el chip ingrese debajo de la piel. Luego, los chips se empujaron suavemente con el extremo sensor de temperatura hacia el frente, debajo de la dermis (flanco izquierdo) o directamente dentro del tumor (flanco derecho). Luego se cerraron las incisiones para que el chip permaneciera completamente dentro del cuerpo.

Los ratones se enjaularon individualmente durante el período de registro de la temperatura. Durante las mediciones sin contacto, se llegó a los animales colocando los transpondedores debajo de la jaula sin tocar la jaula para minimizar las molestias a los animales. Se registró información que incluía la fecha, la hora, la temperatura basal y la temperatura del tumor. Los ratones se identificaron tanto por el número de jaula como por la identificación del chip asociado con el chip GTA de 134,2 kHz.

La línea celular de melanoma (B16-F10) se obtuvo de la ATCC. Las células se cultivaron en DMEM con FBS al 10 % y Pen-Strep. La línea celular TNBC (4T1) se obtuvo de la ATCC. Las células estaban en RPMI-1640 con FBS al 10 % y Pen-Strep. La línea celular de adenocarcinoma de colon (MC-38) se obtuvo de Kerafast, proporcionada por James W. Hodge y Jeffrey Schlom en el Instituto Nacional del Cáncer. Las células se cultivaron en DMEM con FBS al 10 %, glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, piruvato de sodio 1 mM, HEPES 10 mM, sulfato de gentamicina 50 μg mL−1 y Pen-Strep.

Se obtuvieron ratones C57BL/6J (hembra, 8–10 semanas) de Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Se obtuvieron ratones BALB/c (hembra, 8–9 semanas) de Envigo. Cuando se alcanzó > 85 % de confluencia, las células se separaron con tripsina-EDTA al 0,05 % y se resuspendieron en solución salina tamponada con fosfato en 20 millones de células mL−1. Los tumores se inocularon inyectando 50 μl de suspensión celular por vía subcutánea en la pata trasera de los ratones. Los experimentos se realizaron de 9 a 13 días después de la siembra del tumor cuando se obtuvo un diámetro del tumor de 4 a 6 mm. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en el grupo de control y el grupo de tratamiento.

La transferencia adoptiva de linfocitos T para el melanoma se logró mediante la transferencia intravenosa (IV) de linfocitos T TRP-2, que son linfocitos T CD8+ que portan un receptor de alta afinidad codificado genéticamente contra el antígeno tumoral TRP-2 de las células tumorales B1611,12. Se aislaron células T específicas de TRP-2 (al menos 95% CD8+ Thy1.1+) utilizando un kit de aislamiento de células T CD8+. Las células T TRP-2 se estimularon adicionalmente in vitro con IL-12 (2,5 ng/ml) e IL-2 (200 U/ml) siguiendo los protocolos descritos por Tucker et al.13. 1 millón de células T TRP-2 activadas se transfirieron por vía IV a ratones receptores mediante inyección retroorbital bajo anestesia general con isoflurano.

La quimioterapia AC-T, que se ha utilizado clínicamente para el tratamiento del cáncer de mama14, para el tumor 4T1 (modelo TNBC) se logró mediante la inyección intratumoral de agentes quimioterapéuticos (0,1 ml) compuestos por clorhidrato de doxorrubicina (2 mg/kg), ciclofosfamida (50 mg /kg), y solución de Paclitaxel (5 mg/kg) en solución salina.

La inmunoterapia anti-PD-1, que ha sido aprobada para tratar el cáncer colorrectal MSI-H y dMMR, también ha demostrado ser eficaz en modelos preclínicos de cáncer de colon, incluido el MC-3815,16. La inmunoterapia se administró mediante inyección intraperitoneal de 100 μg de anticuerpo (InVivoMAb anti-ratón PD-1, Clon RMP1-14 de Bio X Cell) los días 1, 3 y 5 en los ratones con tumor MC-38.

Para cada modelo de cáncer, una cohorte de ratones portadores de tumores después de la inoculación se dividió en dos grupos: el grupo de tratamiento y el grupo de control. El tratamiento contra el cáncer se administró únicamente al grupo de tratamiento, como se ilustra en la Fig. 1A. En la Fig. 1B,C se muestran ejemplos de ratones experimentales implantados con un par de chips de temperatura para el registro simultáneo de la temperatura corporal y la temperatura del tumor.

Diseño del estudio y colocación del chip de temperatura verificado por rayos X. (A) Para cada modelo de cáncer y su terapia correspondiente, los ratones se dividieron en el grupo de tratamiento y el grupo de control. Ambos grupos siguieron el mismo protocolo de registro. (B) Imagen de rayos X post-mortem de un tumor B16 en un ratón C57BL/6J. (C) Imagen de rayos X post-mortem de un tumor 4T1 en un ratón BALB/c. Tenga en cuenta que se implantaron dos chips en ambos ratones con tumores: uno en el flanco izquierdo y el otro en el flanco derecho dentro del tumor. Se adquirieron rayos X de aumento con el sistema de radiografía de muestras Faxitron (Hologic, Santa Clara, CA).

Los ratones se sacrificaron cuando el tumor alcanzó los puntos finales (16 mm de longitud o 2 cm3) o mostró otros signos de enfermedad o complicaciones relacionadas con el estudio, incluida la ulceración de la piel. Los datos de los ratones cuyo chip se desprendió del tumor o no se incrustaron completamente debajo de la piel se excluyeron del análisis adicional. El número de ratones incluidos en cada grupo no fue inferior a 6.

Dentro de cada modelo de cáncer, para cada ratón, se registraron dos lecturas de temperatura en el momento t0: Ttumor(t0) y Tbody(t0), y la diferencia de temperatura entre el tumor y el cuerpo viene dada por ∆T(t0) = Ttumor( t0)- Tcuerpo(t0). Para la comparación entre dos grupos, ∆TA(t) o ∆TB (t) describe el promedio de ∆T dentro del grupo A o del grupo B. "t" se da en días, cuando t = 0 representa la fecha de inoculación del tumor (inicio del tumor). Los datos se presentan con promedio ± desviación estándar.

La prueba t de Welch, que utiliza la distribución de dos colas y la varianza desigual, compara dos grupos el mismo día. Se calcularon los valores de p para evaluar la importancia de la diferencia entre los dos grupos. P < 0,05 se considera estadísticamente significativo.

Los ratones portadores del tumor B16 tenían una temperatura corporal y tumoral estable. Los chips de temperatura se colocaron entre el día 14 y el día 17 después de la inoculación del tumor B16. En el grupo de control, tanto la temperatura corporal como la del tumor permanecieron relativamente constantes durante el período de registro con lecturas diarias de temperatura de 34,4 ± 0,7 a 35,4 ± 0,5 °C y 34,9 ± 0,7 a 35,8 ± 0,8 °C, respectivamente, como se muestra en la Fig. 2A entre los días 18 y 25, durante los cuales no se obstaculizó el crecimiento del tumor antes de sacrificar a los animales.

Temperatura del cuerpo y del tumor, en cada uno de los modelos de cáncer, respondiendo al tratamiento oncológico correspondiente. (A) Ratones portadores de melanoma B16 (control, n = 10) y su respuesta a la transferencia adoptiva de células T TRP-2 (inmunoterapia, n = 8). (B) Ratones portadores de TNBC 4T1 (control, n = 10) y su respuesta a la quimioterapia AC-T (n = 6). (C) Ratones portadores de cáncer de colon MC-38 (control, n = 11) y su respuesta al recibir anticuerpos anti-PD-1 (inmunoterapia, n = 7). Los datos se presentan con promedio (símbolo) ± desviación estándar (barra de error). Izquierda, temperatura corporal; derecha, temperatura del tumor. Los días en que se administró la terapia están marcados con ▼. Los días con diferencia estadísticamente significativa (P < 0,05) entre el grupo de control y el de tratamiento se indican con *.

La respuesta de la temperatura a la transferencia de células T adoptivas fue notoria con una disminución tanto de la temperatura corporal como del tumor, después de la inmunoterapia en el día 19, como se muestra en la Fig. 2A. La temperatura corporal comenzó a disminuir inmediatamente después de la inmunoterapia, alcanzando el mínimo cuatro días después de la inmunoterapia (día 23): 31,3 ± 5,1 °C en comparación con 35,5 ± 0,8 °C antes del tratamiento. La diferencia de temperatura corporal de 2 grupos (control vs inmunoterapia) entre los días 21 y 24 fue estadísticamente significativa (p = 0,022, 0,004, 0,004 y 0,004). La temperatura del tumor también disminuyó después de la inmunoterapia, con una lectura nadir el día 24 de 32,7 ± 4,0 °C en comparación con 35,8 ± 0,8 °C el día 18 antes de la terapia. La diferencia de temperatura tumoral de los 2 grupos (control vs inmunoterapia) entre los días 22 y 24 fue estadísticamente significativa (p = 0,011, 0,002 y 0,009). Curiosamente, para ambas mediciones, la brecha entre el tratamiento y el control disminuyó el día 25.

En el modelo TNBC 4T1, los chips se implantaron el día 18 después de la inoculación. En el grupo de control, la temperatura corporal se mantuvo estable hasta el día 28, oscilando entre 35,2 ± 0,8 y 35,9 ± 0,6 °C, antes de comenzar a disminuir a 34,2 ± 1,5 el día 31, cuando la carga tumoral comenzó a pasar factura, como se muestra en la figura 2B. Se notó una disminución constante de la temperatura del tumor, de 35,5 ± 0,6 a 32,1 ± 1,9 °C hacia el final del registro, como se muestra en la Fig. 2B.

La quimioterapia AC-T se administró los días 23, 27 y 30. La quimioterapia no provocó diferencias estadísticas (quimioterapia frente a control) en la temperatura corporal o del tumor durante el transcurso del registro, como se muestra en la Fig. 2B. Similar al grupo control, la temperatura corporal disminuyó entre los días 29 y 31, de 33,5 ± 1,6 a 30,6 ± 4,8 °C. La quimioterapia no revirtió la tendencia a la baja de la disminución de la temperatura del tumor, aunque la temperatura promedio del tumor aumentó brevemente después de la primera y la segunda dosis de quimioterapia en 0,9 a 1,5 °C los días 23 y 27; sin embargo, la diferencia (quimioterapia vs control) no fue estadísticamente significativa.

La temperatura corporal y del tumor del modelo de cáncer de colon MC-38 permaneció relativamente sin cambios a lo largo del curso del crecimiento del tumor. Los chips se colocaron entre los días 11 y 14. En el grupo control, la temperatura corporal se mantuvo entre 35,4 ± 0,7 y 35,9 ± 0,7 °C, mientras que la temperatura del tumor descendió entre 35,3 ± 0,4 y 35,8 ± 0,7 °C, como se muestra en la figura. 2C.

La inmunoterapia anti-PD-1 provocó una reducción significativa de la temperatura corporal, pero no pareció afectar la temperatura del tumor. La primera dosis de anticuerpos se administró el día 14 y el ciclo de inmunoterapia duró hasta el día 18. La temperatura corporal disminuyó de 35,9 ± 0,5 °C antes del tratamiento a 34,2 ± 1,3 °C el día 22, como se muestra en la Fig. 2C. La diferencia (control vs inmunoterapia) fue estadísticamente significativa el día 18 (p = 0,026) y entre los días 21 y 23 (p = 0,006, 0,027 y 0,035). La temperatura del tumor permaneció relativamente inalterada, manteniéndose entre 35,3 ± 1,0 y 36,0 ± 0,9 °C, sin una diferencia estadísticamente significativa con el grupo control, como se muestra en la figura 2C.

Como se muestra en la Fig. 3A, los tumores B16 presentaron consistentemente una temperatura más alta que la temperatura corporal basal en esta comparación pareada. A pesar de un cambio en las temperaturas del cuerpo y del tumor en respuesta a la transferencia adaptativa de células T, la brecha entre las dos temperaturas se mantuvo prácticamente sin cambios a lo largo del desarrollo del tumor y el tratamiento del cáncer. En el grupo de control, el tumor estaba entre 0,16 ± 0,6 °C y 0,65 ± 0,9 °C más caliente que el cuerpo; mientras que en el grupo de tratamiento, el tumor permaneció 0,13 ± 0,8 °C a 0,52 ± 0,3 °C más caliente que el cuerpo. El ∆T (temperatura tumoral menos temperatura corporal) entre los dos grupos no fue estadísticamente significativo.

Diferencia de temperatura (∆T, temperatura del tumor menos temperatura corporal) entre el tumor y el cuerpo, y su respuesta al tratamiento del cáncer. (A) Inmunoterapia de transferencia de células T adaptativa de melanoma B16. (B) Quimioterapia 4T1 TNBC AC-T. (C) Inmunoterapia anti-PD-1 de cáncer de colon MC-38. Los datos se presentan con promedio (símbolo) ± desviación estándar (barra de error). Los días en que se administró la terapia están marcados con ▼. Los días con diferencia estadísticamente significativa (P < 0,05) entre el grupo de control y el de tratamiento se indican con *.

La evolución de ∆T en el modelo 4T1 se presenta en la Fig. 3B. El tumor 4T1 estaba más frío que el cuerpo, y la gran mayoría de los ∆T registrados fueron negativos. En el grupo de control, el ∆T fue más amplio con la progresión del tumor: el ∆T disminuyó de -0,46 ± 0,6 a -2,15 ± 1,2 °C durante el transcurso de la monitorización de la temperatura. En el grupo de quimioterapia AC-T, la tendencia descendente de ∆T permaneció sin cambios, lo que corresponde a una caída de ∆T de -0,56 ± 1,0 °C a -1,95 ± 1,4 °C. AC-T tiende a retrasar la disminución de ∆T en unos pocos días, como se ve por una elevación de ∆T en el grupo de quimioterapia en comparación con el grupo de control en los días 24 a 26 y 28 a 29, lo que corresponde a 1 a 3 días después de la 1ra y 2da dosis de quimioterapia. Las caídas de ∆T en los días 23 y 27 se alinearon con la administración IT de quimioterapia AC-T. A pesar de la variación de ∆T después de la quimioterapia, las diferencias no fueron estadísticamente significativas en comparación con las del grupo de control.

La característica distintiva del ∆T en el modelo MC-38 con y sin inmunoterapia anti-PD-1 se presenta en la Fig. 3C. El tumor MC-38 tiene una temperatura similar a la temperatura corporal pero ligeramente más fría que el cuerpo sin ningún tratamiento. El ∆T se mantuvo prácticamente sin cambios a lo largo de la progresión del tumor, manteniéndose entre −0,19 ± 0,5 °C y 0,02 ± 0,5 °C. Sin embargo, el ∆T se pronuncia después de la inmunoterapia anti-PD-1. En este grupo, la ∆T pareada aumentó gradualmente de -0,02 ± 0,5 a 1,86 ± 1,3 °C. La diferencia (control vs inmunoterapia) fue estadísticamente significativa entre el día 14 y el día 23 (p = 0,025, < 0,001, 0,009, 0,014, 0,005, 0,004, 0,009, 0,005, 0,016 y 0,013). Dado que la temperatura del tumor se mantuvo estable con o sin inmunoterapia, la brecha entre las dos temperaturas se atribuyó en gran medida a la disminución de la temperatura corporal en respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1.

El objetivo de este estudio es proporcionar mediciones de la temperatura basal y del tumor en modelos cancerosos que mostraron progresión de la enfermedad (grupo de control) en comparación con aquellos (grupo de tratamiento) que recibieron sus regímenes correspondientes (p. ej., inmunoterapia o quimioterapia) que se sabe que dan como resultado una respuesta objetiva. en cada uno de los modelos. Nuestra hipótesis es que los cambios en las mediciones de temperatura in vivo tanto del lecho tumoral como de la temperatura basal del cuerpo pueden permitirnos identificar una respuesta temprana a las terapias contra el cáncer.

En este estudio, encontramos que la temperatura del tumor puede ser similar a la del cuerpo (como MC-38), más alta que la temperatura corporal (como B16) o más baja que la temperatura corporal (como 4T1). El ∆T puede permanecer relativamente sin cambios durante la progresión del tumor (como B16 y MC-38), o volverse más ancho (como 4T1, desde un promedio de 0,56 a 1,95 °C) antes de que los animales fueran superados por la carga tumoral.

La diferencia estadística en la temperatura se puede observar tan pronto como 1 o 2 días después del inicio de la inmunoterapia en nuestros modelos preclínicos. En el modelo B16, las primeras diferencias significativas entre el tratamiento y el grupo de control se observaron en 2 días (temperatura corporal) y 3 días (temperatura del tumor), respectivamente. En el modelo MC-38, se observó una diferencia significativa en ∆T solo 1 día después de la primera dosis de anticuerpo anti-PD-1, una diferencia en la temperatura corporal en comparación con los grupos de control se observó por primera vez el día 4 después del inicio. de inmunoterapia anti-PD-1. A modo de comparación, las diferencias de crecimiento tumoral son demasiado pequeñas para diferenciarlas o tardan mucho más en mostrar la diferencia entre los grupos, en el mismo modelo que recibe el mismo régimen de tratamiento. Por ejemplo, en el modelo B16, "las células T específicas de TRP-2 se infiltran en el tumor pero no afectan el crecimiento del tumor"11. En el modelo MC-38, la diferencia en el crecimiento tumoral solo es observable después de 13 días de inmunoterapia anti-PD-113.

La angiogénesis del cáncer y la energía celular desregulada son características del cáncer. El "perfil térmico" ofrece una dimensión adicional de las características del cáncer que no está disponible mediante imágenes y biopsias convencionales. La detección de temperatura telemétrica simple, de bajo costo y no invasiva para monitorear la progresión del cáncer y la respuesta al tratamiento puede ser una adición viable a las herramientas existentes para el diagnóstico del cáncer. No obstante, es probable que la respuesta tumoral sea multifactorial y el nivel de respuesta sea continuo. Se justifica una investigación más profunda con el transpondedor de temperatura que se une al arsenal de herramientas para avanzar en las eficacias terapéuticas, dado este estudio de prueba de concepto.

La detección temprana de la respuesta del tumor a la intervención terapéutica ha sido un objetivo de larga data para los médicos. Los procedimientos de cribado existentes son prohibitivamente costosos y requieren muchos recursos o no pueden proporcionar estimaciones cuantitativas directas de los parámetros fisiológicos relevantes para una clasificación precisa. Como se muestra en este estudio y se discutió anteriormente, la diferencia de temperatura medible y estadística puede preceder a la diferencia en el tamaño de los tumores en respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer, lo que sugiere que la respuesta de la temperatura puede ser un indicador temprano de la respuesta al tratamiento, sin involucrar imágenes complejas o análisis de sangre. . Conocer la respuesta farmacológica a un tumor específico es clínicamente significativo por varios factores. Por ejemplo, la pseudoprogresión de la inmunoterapia es común cuando los tumores aumentan de tamaño después de la terapia debido a la gran cantidad de células que se infiltran en el tumor antes de reducirse finalmente17. Ser capaz de distinguir entre una progresión real de la enfermedad (que no responde a la inmunoterapia) de una pseudoprogresión puede ayudar a los médicos a tomar una decisión informada sobre el tratamiento del cáncer en un período de tiempo mucho más corto, en comparación con la espera de meses mediante el seguimiento de los cambios en el volumen del tumor. Además, normalmente lleva mucho más tiempo determinar la respuesta de un tumor sólido a la inmunoterapia (descrita en iRECIST18) que los enfoques convencionales, como la quimioterapia, la cirugía o la radioterapia. Sin embargo, según nuestro estudio, las respuestas de temperatura pueden tener lugar unos días antes de que se produzcan cambios en el tamaño del tumor. Ser capaz de diferenciar la respuesta del tumor antes puede ser tanto rentable como salvavidas. Nuestra estrategia propuesta de "perfilado térmico telemétrico" podría ofrecer una opción económica para complementar la práctica establecida, lo que permitiría a los médicos tomar decisiones más rápidas e informadas en la atención del cáncer.

Una de las características únicas de los chips de temperatura es que pueden ser aprobados por la FDA para ser implantados permanentemente en el tumor, como se demostró anteriormente19,20. Después de la implantación, esta tecnología permite el control bajo demanda de la temperatura del tumor que se puede realizar en cualquier momento y con cualquier frecuencia. Esta flexibilidad es útil en un entorno de recursos limitados, como desde el hogar de la patente. La temperatura registrada se puede transmitir de forma inalámbrica a un transpondedor externo sin obstaculizar el movimiento del sujeto. Esta técnica telemétrica de detección de temperatura podría facilitar el desarrollo de un sistema de monitoreo de pacientes basado en la nube, mitigando así la laboriosa necesidad de que los pacientes se presenten en persona en un centro de atención médica para realizar pruebas e imágenes.

La desviación de la temperatura del tumor del cuerpo arroja luz sobre las características fisiológicas de los tumores. El tumor puede tener una temperatura más alta que la temperatura corporal, lo que sirve como base para la termografía infrarroja (IR) para la detección del cáncer de mama21 y se ha demostrado para un puñado de tipos de cáncer22. Sin embargo, los tumores pueden tener una temperatura más baja que los tejidos circundantes en varios modelos preclínicos23,24 y observaciones clínicas25 con termografía infrarroja. En este estudio, la temperatura del tumor puede ser superior a la temperatura corporal, como se muestra con los tumores B16, o inferior a la temperatura corporal, como se muestra con MC-38. Además, la progresión del tumor cambia el equilibrio energético, lo que hace que el tumor cambie de "más caliente" a "más frío" que el cuerpo, como se muestra en nuestro modelo de tumor 4T1. La tendencia de los tumores a "enfriarse" con el aumento de volumen también se observa en algunos modelos preclínicos23,24.

La monitorización no invasiva de la temperatura corporal y tisular es especialmente importante en la medicina termal. La terapia térmica, la manipulación de la temperatura corporal o tisular, tiene una amplia aplicación médica, incluido el cáncer. Por ejemplo, dependiendo de la temperatura y el tiempo de exposición, el calentamiento puede provocar la muerte celular directa o activar parámetros vasculares, metabólicos e inmunológicos del microambiente tumoral, lo que puede desempeñar un papel adicional en la radioquimiosensibilización26. Los sensores de termometría son importantes para una evaluación precisa de la calidad del tratamiento de hipertermia y el cálculo de la dosis térmica administrada. Además, los sistemas de calefacción avanzados exigen una termometría extensiva para la utilización efectiva del control de potencia de retroalimentación de temperatura26.

La distribución de temperatura local y el balance de energía dentro del tejido se describen mediante la ecuación de transferencia de biocalor de Pennes27

donde T y t son la temperatura y el tiempo; ρ, cp yk son densidad, calor específico y conductividad térmica de los tejidos biológicos; ρb, cb, wb, Ta y Qmet representan la densidad sanguínea, el calor específico, la tasa de perfusión, la temperatura arterial y la generación de calor metabólico, respectivamente.

Entre los tumores y los tejidos normales, la diferencia distintiva en la generación de calor metabólico y la perfusión sanguínea son los principales factores que afectan la transferencia de biocalor, mientras que otras propiedades térmicas (densidad, calor específico y conductividad térmica) son muy similares a las de los tejidos normales (menos del 10%, excepto para la grasa). La generación de calor metabólico (Qmet) de los tumores puede ser de 2,5 × 28 a 60 × 29 de la del tejido normal. La perfusión sanguínea (wb) varía significativamente según el tipo de tumor y las condiciones patológicas; puede aumentar con aumentos angiogénicos en la vascularización, llegando a ser hasta 50 veces mayor que la del tejido normal29. Sin embargo, los tumores necróticos tienden a tener menos perfusión de sangre debido a que el crecimiento del tumor supera el suministro de sangre30.

La fisiopatología del tumor, ya sea por progresión tumoral o intervención externa, también puede afectar las propiedades térmicas del tumor. Por ejemplo, se ha informado que la producción de calor metabólico (Qmet) de un tumor es inversamente proporcional al tiempo de duplicación del volumen31. En respuesta a la terapia contra el cáncer, existe una mayor generación de calor (cuatro veces) por parte de las mitocondrias durante la apoptosis en comparación con los estados de reposo32,33, así como una correlación positiva entre la saturación de oxígeno y la tasa de calentamiento mitocondrial34,35. La reducción de la temperatura del tumor se ha asociado con necrosis (por lo tanto, metabolismo reducido) acompañada de disrupción vascular36. En conjunto, los cambios de temperatura del tumor, tanto espaciales como temporales, tienen un valor diagnóstico significativo al reflejar la fisiología del tumor y la respuesta a los tratamientos.

También vale la pena señalar que la temperatura corporal cambia con la progresión del tumor y la inmunoterapia, como se muestra en la Fig. 2, aunque la temperatura del alojamiento se mantiene constante. Los cambios de temperatura corporal se pueden reflejar en Ta. Otros estudios han encontrado que los ratones con tumores "sienten más frío" que los ratones sin tumores, y esto no se entiende bien37. Sin embargo, la relación entre el estrés metabólico asociado con el crecimiento tumoral y la termorregulación sigue sin estar clara. Además, aún no se han definido las vías mecánicas que vinculan el estrés por frío metabólico y la inmunidad antitumoral. Se ha sugerido que las defensas inmunológicas contra los tumores son energéticamente costosas, por lo que conducen a la activación de la termogénesis38.

En este estudio, queda por descubrir el mecanismo real que contribuye a la diferencia de temperatura y sus cambios. Según nuestra observación, el crecimiento tumoral se acompaña de la formación de un núcleo de necrosis y angiogénesis en el borde exterior de los tumores. B16 es el más necrótico entre 3 modelos. Los tumores B16 son blandos y fluidos, mientras que los tumores 4T1 tienden a ser más sólidos y rígidos. Los tumores 4T1 presentan partes internas "pálidas" en comparación con los bordes "rosados", lo que sugiere una falta de suministro de sangre al centro del tumor. MC-38 se considera un "tumor caliente", caracterizado por una alta carga mutacional del tumor, una mayor expresión de señalización de PD-L1 e IFN-γ y una alta infiltración de células T, en contraste con un tumor "frío" como B16.

En este estudio, no se observaron diferencias entre el tumor y el cuerpo, o entre los grupos de control/tratamiento en el modelo de TNBC tratado con quimioterapia. Si bien la inmunoterapia contra el cáncer generalmente se basa en linfocitos que filtran tumores (TIL) para ser efectiva, los medicamentos de quimioterapia actúan directamente sobre las células cancerosas. La quimioterapia AC-T se administró por vía intratumoral (que no sea IV) para aumentar el efecto citotóxico localizado sin aumentar la toxicidad sistémica. Quedaba por investigar la falta de una respuesta notable para el régimen AC-T.

Las mediciones de temperatura para este estudio estuvieron sujetas a variaciones debido a algunos factores, incluida la actividad animal, el ritmo circadiano y la variación entre individuos. La incertidumbre de las mediciones se ve afectada por la precisión y la repetibilidad de los chips de temperatura, además de la falta de homogeneidad de la temperatura dentro del tumor. La variación y la incertidumbre de las mediciones de temperatura se analizan cuantitativamente en la Información complementaria S1 (2. Variación de la temperatura in vivo y 3. Incertidumbre de las mediciones de temperatura). Este estudio utiliza medias entre grupos y observa desviación, dicha desviación puede disminuir para sujetos individuales.

Una pregunta importante es si el seguimiento de la temperatura de un individuo es suficiente para diferenciar a un respondedor de uno que no responde a la inmunoterapia. Es necesario abordar y evaluar rigurosamente algunos aspectos: (1) Queda por investigar la ventana de tiempo y el umbral óptimos para diferenciar a los respondedores de los no respondedores. (2) Queda por estudiar un enfoque de procesamiento de datos confiable para distinguir el cambio de temperatura debido a la progresión/respuesta tumoral del patrón circadiano concurrente y periódico (~ 1 °C de variación). Los patrones día-noche de la temperatura central tienden a ser consistentes, como lo muestra el curso temporal de la temperatura central medida por radiotelemetría durante días.39 (3) Es necesario establecer las temperaturas de referencia específicas del sujeto. Aunque la diferencia de temperatura entre una cohorte de ratones es sustancial (1 a 3 °C), la fluctuación de temperatura suele ser mucho menor (< 1 °C) a nivel individual (sin tumor ni terapia). Sin embargo, esta línea de base a nivel individual está sujeta a la perturbación de una amplia gama de factores ambientales (hasta 2 °C). (4) Se necesitan algoritmos o clasificación basada en aprendizaje automático (ML) para una estimación cuantitativa precisa del ruido injustificado para garantizar su rendimiento. (5) La automatización potenciada por inteligencia artificial (IA) puede mejorar la eficacia del método para diferenciar a los presuntos no respondedores en varias etapas cancerosas. (6) Se investigará y cuantificará la sensibilidad y la especificidad de las diferentes estrategias de clasificación.

La relación entre la temperatura y la patología del cáncer no ha sido investigada en este estudio. Por ejemplo, se sabe que el tumor 4T1 puede metastatizar espontáneamente desde el tumor primario a múltiples sitios distantes40, de forma similar al cáncer de mama clínico. Sin embargo, en este estudio no se investigó la correlación entre la gravedad de la metástasis y la respuesta a la temperatura. El análisis en profundidad requerirá un examen patológico cuidadoso del microambiente tumoral. Por ejemplo, la población y composición de la infiltración de linfocitos, el grado de muerte celular (tanto necrosis como apoptosis) y los cambios en la vascularización del tumor en diferentes momentos después de la terapia contra el cáncer.

Si bien este estudio es una prueba de concepto, hay una serie de mejoras de hardware que este sistema telemétrico puede realizar, incluida la precisión, el tamaño, la capacidad de multiplexación y la automatización, como se analiza en Información complementaria S1 (4. Mejoras potenciales de hardware).

Si bien este estudio se basa en modelos de tumores singénicos implantables, especialmente el B16 y el MC-38 que se sabe que responden a la inmunoterapia correspondiente, más modelos de cáncer (como ratones transgénicos propensos al cáncer, metástasis y tumores inducidos por carcinógenos) y diversas formas Se debe evaluar la cantidad de inmunoterapias (incluidas las que no responden) para apreciar completamente el mecanismo subyacente de la respuesta a la temperatura.

Además, el GTA 134,2 kHz es una plataforma ASIC que se puede integrar con otros tipos de sensores (pH, pO2 y glucosa). Es bien sabido que el microambiente tumoral se caracteriza por un pH ácido, agotamiento de oxígeno o agotamiento de glucosa en comparación con los tejidos normales41, sin embargo, aún no se ha descubierto cómo cambian estos analitos con el crecimiento del tumor y/o la respuesta al tratamiento del cáncer. El chip que se puede implantar de forma permanente y la técnica de detección telemétrica que presentamos aquí pueden abrir futuros descubrimientos.

En resumen, este estudio proporciona la base para monitorear la temperatura durante la progresión del tumor y la respuesta terapéutica a la quimioterapia y las inmunoterapias. Nuestro estudio preclínico sugiere que la monitorización de la temperatura in vivo de alta precisión puede detectar respuestas terapéuticas a los tratamientos siguiendo los cambios de temperatura del tumor durante la ventana terapéutica del tratamiento. El seguimiento de la actividad térmica in vivo se realizó con la precisión y exactitud de los dispositivos implantados, lo que podría ofrecer una evaluación de tratamiento más temprana a los pacientes sin necesidad de pruebas de laboratorio o de imágenes complejas.

Se podría usar el control a pedido de la temperatura del tumor para confirmar la eficacia del tratamiento o el ajuste del curso del regimiento. Por lo tanto, la detección telemétrica de la temperatura del tumor tiene el potencial de facilitar un plan de gestión más eficiente y una reducción de la carga de patentes. Postulamos que la detección de temperatura telemétrica, precisa y económica tiene la promesa de un enfoque de detección y diagnóstico in situ preciso para el tratamiento del cáncer. Además, la premisa científica fundamental de la presente técnica tiene el potencial de abrir nuevas perspectivas en la atención médica digital rápida y asequible para la detección temprana de la respuesta tumoral.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

Clorhidrato de doxorrubicina (Adriamycin) y ciclofosfamida, seguido de paclitaxel (Taxol)

Investigación con animales: informes de experimentos in vivo

Circuito Integrado de Aplicacion Especifica

colección de cultivos de tipo americano

Inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)

Águila modificada de Dulbecco mediana

Reparación de desajuste deficiente

Ácido etilendiaminotetraacético

Suero bovino fetal

Temperatura Geissler ASIC™

Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico

Resonancia magnetica

Inestabilidad de microsatélites-alta

El comité institucional de cuidado y uso de animales

Criterios de evaluación de respuesta modificada en tumores sólidos en ensayos de inmunoterapia contra el cáncer

Intravenoso

Penicilina G y estreptomicina

Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos

receptor de células T

Cáncer de mama triple negativo

Proteína relacionada con tirosinasa-2

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Este proyecto cuenta con el apoyo de Breast-Med, Inc. Los autores agradecen a Brandon Burbach (laboratorio Yoji Shimizu, Universidad de Minnesota) por ayudar en la preparación de las células TRP-2 y la inyección retroorbital. Los autores agradecen enormemente el apoyo técnico de Geissler Corporation (Plymouth, MN) y Can Özütemiz (Radiología, Universidad de Minnesota).

Departamento de Ingeniería Mecánica, Universidad de Minnesota, Minneapolis, EE. UU.

Qi Shao y John Bischof

Departamento de Radiología, Universidad de Minnesota, Minneapolis, EE. UU.

Mia Lundgren y Michael Nelson

Facultad de Medicina, Universidad de Minnesota, Minneapolis, EE. UU.

justin lynch y mikael mir

Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Minnesota, Minneapolis, EE. UU.

Minhan Jiang y John Bischoff

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QS, JB y MN contribuyen a la concepción; QS y MN diseño de la obra; QS, ML, JL y MJ participaron en la adquisición, el análisis o la interpretación de los datos; QS, MM y MN redactaron el trabajo o lo revisaron sustancialmente.

Correspondencia a Qi Shao.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Shao, Q., Lundgren, M., Lynch, J. et al. Respuesta terapéutica tumoral monitoreada por detección de temperatura telemétrica, un estudio preclínico sobre inmunoterapia y quimioterapia. Informe científico 13, 7727 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34919-w

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Recibido: 26 diciembre 2022

Aceptado: 10 de mayo de 2023

Publicado: 12 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34919-w

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